感染可分為兩個時期：
侵襲期（持續 0-5 天）以發燒、劇烈頭痛、淋巴結腫大（淋巴結腫大）、背痛、肌痛（肌肉酸痛）和劇烈虛弱（缺乏能量）為特徵。淋巴結病是猴痘的一個顯著特徵，與其他最初可能看起來相似的疾病（水痘、麻疹、天花）相比。
皮疹通常在發燒後 1-3 天內開始。皮疹往往更集中在面部和四肢而不是軀幹上。它會影響面部（95% 的病例）、手掌和腳底（75% 的病例）。口腔粘膜（70% 的病例）、生殖器（30%）和結膜（20%）以及角膜也受到影響。皮疹從斑塊（基部平坦的病變）依次發展為丘疹（略微隆起的堅硬病變）、水皰（充滿透明液體的病變）、膿皰（充滿淡黃色液體的病變）和乾燥脫落的結痂。病變的數量從幾個到幾千不等。在嚴重的情況下，病變會合併，直到大部分皮膚脫落。
猴痘通常是一種自限性疾病，症狀持續 2 至 4 周。重症病例更常見於兒童，與病毒暴露程度、患者健康狀況和併發症性質有關。潛在的免疫缺陷可能導致更糟糕的結果。儘管過去接種天花疫苗具有保護作用，但如今，由於在消滅天花疫苗後全球範圍內停止了天花疫苗接種活動，40 至 50 歲以下的人（取決於國家/地區）可能更容易感染猴痘。猴痘的併發症包括繼發性感染、支氣管肺炎、敗血症、腦炎和角膜感染並導致視力喪失。可能發生無症狀感染的程度尚不清楚。
猴痘病死率歷來在普通人群中為 0% 至 11%，在幼兒中更高。最近，病死率一直在 3-6% 左右。