學習記憶是腦的基本功能,學習記憶作為腦內高級活動之一,其實質是信號轉導和處理問題,而一切功能的產生都是以特定結構為基礎的。人類大腦包含數千億神經元。突觸是指一個神經元與另一個神經元的連接點，它是神經元間信息傳遞的基礎。
1突觸可塑性
突觸可塑性即突觸傳遞效率在某些因素的作用下可出現不同程度的持續性上調或下調的特性。廣義的突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、突觸發育可塑性和突觸形態可塑性。一般如未作特殊說明,即指突觸傳遞可塑性。突觸可塑性是神經科學領域近年來進展最快、取得成果最大的研究領域。
2突觸前可塑性的結構基礎及分子機制
突觸前可塑性的結構基礎主要有3個:突觸囊泡、囊泡內的神經遞質以及突觸活動區。突觸前待釋放的囊泡數量與釋放機率有關,數量越多,釋放機率增大,突觸後反應也相對增強。囊泡內的遞質濃度是相同的,所以囊泡體積越大其遞質含量越多。突觸活動區是指搭靠在突觸前膜囊泡與電壓依賴型鈣通道蛋白緊密鑲嵌而成的緻密區。突觸活動區的數量與面積大小並非一成不變,而是在發育後神經活動過程中受到調節而變化。
突觸前末梢內蛋白質形成是突觸可塑性關鍵因素之一。囊泡膜和突觸前膜的融合是突觸前神經遞質釋放的關鍵,它們之間的融合需要依賴snarr(solublensfattachmentproteinreceptor)核心復合體的形成。因此,所有介導囊泡融合的分子和所有參與囊泡內吞的分子都有可能參與調節突觸囊泡的形態發生和神經遞質釋放,包括鈣離子感受器、各種蛋白激酶、多種突觸囊泡膜蛋白。g蛋白可能通過鈣離子通道的作用改變其動力學,從而影響鈣離子內流。當胞內鈣離子濃度增高時,激活各種蛋白激酶,調節神經遞質的合成,並使大量儲存囊泡內處於制動狀態的突觸囊泡膜蛋白被camkⅡ磷酸化而解聚,從而動員待釋放囊泡進入釋放狀態。同時,作為鈣離子感受器的囊泡蛋白通過磷酸化與去磷酸化來調節胞吐過程。而一些鈣離子敏感的酶類如鈣調神經磷酸酶等可對胞吐進行負調控。此外,突觸後分子還可經過逆行信使形式參與。突觸前可塑性的發生過程中,irina等[1]發現ca2+和nmda依賴性的no從突觸後釋放後可作為逆行信使彌散到突觸前膜,誘導出突觸前線狀偽足,調控突觸前活動區的形成，參與突觸發生和棘突形成。co、花生四烯酸、血小板激活因子等都可能是逆行性信使。位於突觸前膜的gap-43(growthassociatedprotein43)是位於細胞膜上的一種特異性磷蛋白,它是pkc的主要底物蛋白之一。它的磷酸化可釋放與之結合的鈣調素,刺激f-肌動蛋白和微管蛋白的聚合使生長錐在形態上更具活力,並抵抗其回縮,調節神經末端的出芽。在信號轉導的第二信使系統中,受體介導pip2水解產生dag和ip3。dag主要激活pkc，ip3則能誘發肌漿網中的ca2+釋放,提高胞漿中ca2+濃度。而磷酸化的gap-43能抑制純化pip-pip2激酶的活性,從而抑制pip2的產生,對pkc和ca2+進行負反饋。
3突觸後可塑性的結構基礎及分子機制
突觸後可塑性結構基礎最重要的是附於突觸後膜胞漿側厚約50nm的一種超微結構-突觸後緻密物(psd),含有30餘種與突觸傳遞緊密相關的蛋白成分。其厚度、長度與面積在長時程增強（ltp）形成中均發現有增加現象,由此推測psd的變化可能是突觸功效增強的物質基礎。神經遞質受體激活後除了引發一系列胞內級聯反應,還可激活即早基因(c-fos、c-jun、arc、c-myc)，生成蛋白質作為轉錄調節因子或第三信使，引起細胞功能和結構長時間的適應性改變,具有將短時程信號與長時程改變耦聯起來的作用。
突觸後神經遞質受體中谷氨酸受體(glurs)是形成ltp的關鍵。根據選擇性激動劑的不同,將谷氨酸受體分為五型:n-甲基-d-門冬氨酸(nmda)受體、γ-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑丙酸(又稱使君子酸,ampa)受體、海人藻酸(kainicacid,ka)受體、代謝性谷氨酸受體(mglur)和l-2-氨基-4-磷醯丁酸(l-ap4)受體。ampa受體與ka受體合稱為非nmda受體。nmda受體與非nmda受體屬於配體門控的離子型通道受體,與離子通道相耦聯。而mglur和l-ap4受體則屬於g蛋白偶聯的受體，通過激活細胞內第二信使發揮作用。
ltp的誘髮根據是否需要nmda受體的參與分為nmda受體依賴性和非nmda受體依賴性兩大類。
經典nmda受體依賴的ltp一般認為需要nmda受體的激活。它既需要受體與配體的結合,還需要突觸後膜產生去極化。單次低頻刺激ca3錐體細胞發出schaffer側支就可引起突觸後海馬ca1細胞產生興奮性突觸後電位（epsp）,但這個epsp的時程可被隨後迅速產生的雙相ipsp所縮短。而高頻的強直刺激可引起持續的eaas釋放,作用於突觸後ampa/ka受體引起神經元去極化,引起epsp累加,以及高頻的強直刺激能減弱gaba所介導的抑制效應,引起突觸後膜持續去極化,當膜電位去極化至-30~-50mv時,安靜時阻擋在nmda受體通道中的mg2+移除,引起nmda受體通道開放,導致細胞外ca2+大量內流,胞內ca2+含量增高可激活一系列級聯反應,產生第二信使(camp、ip3、dg),激活各種蛋白激酶,如camkii、pkc、pka和絲氨酸蘇氨酸激酶,此外還有一種非第二信使依賴性的酪氨酸蛋白激酶(ptk)。這些蛋白激酶一方面可以直接被ca2+激活,在ltp誘導中起作用，另一方面具有自身磷酸化的功能,對ltp的維持起作用。其中camkii和pkc參與ltp誘導和早期維持,camkii的作用底物十分廣泛,能對50餘種蛋白進行磷酸化,其中在psd上就發現多於25種蛋白為其底物,能增強突觸後膜上的通道功能,調控核內基因表達,調節神經遞質的合成、釋放,調整細胞骨架，促進神經延伸,被稱作「記憶的分子開關」。ptk中src家族與eph家族能對nmda受體的亞基或與之相連的蛋白質磷酸化,使其活性增強並使鈣離子內流增加。pka則參與可塑性過程中核內信號轉導。在強直刺激後,camp濃度迅速上升,並進一步激活pka,激活的pka進入核內後,磷酸化一種稱為creb(camp反應元件結合蛋白)的轉錄因子,進而調節基因轉錄和相關蛋白表達,這些對後期ltp的維持是至關重要的[2]。
非nmda受體依賴性ltp的產生主要依靠電壓門控性ca2+通道開放,使突觸後神經元內ca2+濃度升高。目前對這種非nmda受體依賴的ltp產生機制尚未有統一的認識。
深入研究突觸可塑性可以為諸如alzheimer病、帕金森病的治療和腦外傷後的功能康復提供理論基礎，並利用大腦的可塑性來治療多種疾病包括精神分裂症、帕金森氏病、老年記憶喪失和自閉症等。隨著科技和實驗技術的飛速發展,對突觸和學習記憶的研究會更深入、更徹底，學習記憶的理論也會逐步完善，人類也會越來越聰明和智慧。
1突觸可塑性
突觸可塑性即突觸傳遞效率在某些因素的作用下可出現不同程度的持續性上調或下調的特性。廣義的突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、突觸發育可塑性和突觸形態可塑性。一般如未作特殊說明,即指突觸傳遞可塑性。突觸可塑性是神經科學領域近年來進展最快、取得成果最大的研究領域。
2突觸前可塑性的結構基礎及分子機制
突觸前可塑性的結構基礎主要有3個:突觸囊泡、囊泡內的神經遞質以及突觸活動區。突觸前待釋放的囊泡數量與釋放機率有關,數量越多,釋放機率增大,突觸後反應也相對增強。囊泡內的遞質濃度是相同的,所以囊泡體積越大其遞質含量越多。突觸活動區是指搭靠在突觸前膜囊泡與電壓依賴型鈣通道蛋白緊密鑲嵌而成的緻密區。突觸活動區的數量與面積大小並非一成不變,而是在發育後神經活動過程中受到調節而變化。
突觸前末梢內蛋白質形成是突觸可塑性關鍵因素之一。囊泡膜和突觸前膜的融合是突觸前神經遞質釋放的關鍵,它們之間的融合需要依賴snarr(solublensfattachmentproteinreceptor)核心復合體的形成。因此,所有介導囊泡融合的分子和所有參與囊泡內吞的分子都有可能參與調節突觸囊泡的形態發生和神經遞質釋放,包括鈣離子感受器、各種蛋白激酶、多種突觸囊泡膜蛋白。g蛋白可能通過鈣離子通道的作用改變其動力學,從而影響鈣離子內流。當胞內鈣離子濃度增高時,激活各種蛋白激酶,調節神經遞質的合成,並使大量儲存囊泡內處於制動狀態的突觸囊泡膜蛋白被camkⅡ磷酸化而解聚,從而動員待釋放囊泡進入釋放狀態。同時,作為鈣離子感受器的囊泡蛋白通過磷酸化與去磷酸化來調節胞吐過程。而一些鈣離子敏感的酶類如鈣調神經磷酸酶等可對胞吐進行負調控。此外,突觸後分子還可經過逆行信使形式參與。突觸前可塑性的發生過程中,irina等[1]發現ca2+和nmda依賴性的no從突觸後釋放後可作為逆行信使彌散到突觸前膜,誘導出突觸前線狀偽足,調控突觸前活動區的形成，參與突觸發生和棘突形成。co、花生四烯酸、血小板激活因子等都可能是逆行性信使。位於突觸前膜的gap-43(growthassociatedprotein43)是位於細胞膜上的一種特異性磷蛋白,它是pkc的主要底物蛋白之一。它的磷酸化可釋放與之結合的鈣調素,刺激f-肌動蛋白和微管蛋白的聚合使生長錐在形態上更具活力,並抵抗其回縮,調節神經末端的出芽。在信號轉導的第二信使系統中,受體介導pip2水解產生dag和ip3。dag主要激活pkc，ip3則能誘發肌漿網中的ca2+釋放,提高胞漿中ca2+濃度。而磷酸化的gap-43能抑制純化pip-pip2激酶的活性,從而抑制pip2的產生,對pkc和ca2+進行負反饋。
3突觸後可塑性的結構基礎及分子機制
突觸後可塑性結構基礎最重要的是附於突觸後膜胞漿側厚約50nm的一種超微結構-突觸後緻密物(psd),含有30餘種與突觸傳遞緊密相關的蛋白成分。其厚度、長度與面積在長時程增強（ltp）形成中均發現有增加現象,由此推測psd的變化可能是突觸功效增強的物質基礎。神經遞質受體激活後除了引發一系列胞內級聯反應,還可激活即早基因(c-fos、c-jun、arc、c-myc)，生成蛋白質作為轉錄調節因子或第三信使，引起細胞功能和結構長時間的適應性改變,具有將短時程信號與長時程改變耦聯起來的作用。
突觸後神經遞質受體中谷氨酸受體(glurs)是形成ltp的關鍵。根據選擇性激動劑的不同,將谷氨酸受體分為五型:n-甲基-d-門冬氨酸(nmda)受體、γ-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑丙酸(又稱使君子酸,ampa)受體、海人藻酸(kainicacid,ka)受體、代謝性谷氨酸受體(mglur)和l-2-氨基-4-磷醯丁酸(l-ap4)受體。ampa受體與ka受體合稱為非nmda受體。nmda受體與非nmda受體屬於配體門控的離子型通道受體,與離子通道相耦聯。而mglur和l-ap4受體則屬於g蛋白偶聯的受體，通過激活細胞內第二信使發揮作用。
ltp的誘髮根據是否需要nmda受體的參與分為nmda受體依賴性和非nmda受體依賴性兩大類。
經典nmda受體依賴的ltp一般認為需要nmda受體的激活。它既需要受體與配體的結合,還需要突觸後膜產生去極化。單次低頻刺激ca3錐體細胞發出schaffer側支就可引起突觸後海馬ca1細胞產生興奮性突觸後電位（epsp）,但這個epsp的時程可被隨後迅速產生的雙相ipsp所縮短。而高頻的強直刺激可引起持續的eaas釋放,作用於突觸後ampa/ka受體引起神經元去極化,引起epsp累加,以及高頻的強直刺激能減弱gaba所介導的抑制效應,引起突觸後膜持續去極化,當膜電位去極化至-30~-50mv時,安靜時阻擋在nmda受體通道中的mg2+移除,引起nmda受體通道開放,導致細胞外ca2+大量內流,胞內ca2+含量增高可激活一系列級聯反應,產生第二信使(camp、ip3、dg),激活各種蛋白激酶,如camkii、pkc、pka和絲氨酸蘇氨酸激酶,此外還有一種非第二信使依賴性的酪氨酸蛋白激酶(ptk)。這些蛋白激酶一方面可以直接被ca2+激活,在ltp誘導中起作用，另一方面具有自身磷酸化的功能,對ltp的維持起作用。其中camkii和pkc參與ltp誘導和早期維持,camkii的作用底物十分廣泛,能對50餘種蛋白進行磷酸化,其中在psd上就發現多於25種蛋白為其底物,能增強突觸後膜上的通道功能,調控核內基因表達,調節神經遞質的合成、釋放,調整細胞骨架，促進神經延伸,被稱作「記憶的分子開關」。ptk中src家族與eph家族能對nmda受體的亞基或與之相連的蛋白質磷酸化,使其活性增強並使鈣離子內流增加。pka則參與可塑性過程中核內信號轉導。在強直刺激後,camp濃度迅速上升,並進一步激活pka,激活的pka進入核內後,磷酸化一種稱為creb(camp反應元件結合蛋白)的轉錄因子,進而調節基因轉錄和相關蛋白表達,這些對後期ltp的維持是至關重要的[2]。
非nmda受體依賴性ltp的產生主要依靠電壓門控性ca2+通道開放,使突觸後神經元內ca2+濃度升高。目前對這種非nmda受體依賴的ltp產生機制尚未有統一的認識。
深入研究突觸可塑性可以為諸如alzheimer病、帕金森病的治療和腦外傷後的功能康復提供理論基礎，並利用大腦的可塑性來治療多種疾病包括精神分裂症、帕金森氏病、老年記憶喪失和自閉症等。隨著科技和實驗技術的飛速發展,對突觸和學習記憶的研究會更深入、更徹底，學習記憶的理論也會逐步完善，人類也會越來越聰明和智慧。