人工智慧助力尋找治療2019冠狀病毒病藥物[朗讀]

當前2019冠狀病毒病（corona virus disease 2019,covid-19）疫情形勢嚴峻，人們迫切需要針對嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,sars-cov-2）的特效藥物。國內外多家研究機構和企業也在全力篩選有可能用於治療2019冠狀病毒病的藥物。
傳統藥物研發過程通常是篩選出病毒特異性的蛋白靶點，隨後從化合物中進行大規模篩選，研發過程耗時耗力，且成本較大。人工智慧（artificial intelligence，ai）參與藥物研發，根據疾病靶點的3d結構，ai能夠從龐大的化合物中篩選出潛在的治療藥物，ai參與藥物研發能夠節約大量研發時間和成本。2020年2月4日，帝國理工學院和人工智慧製藥公司benevolent ai在《柳葉刀》發表的一篇新文章顯示，藉助ai強大的知識圖譜和搜索能力，重點關注可能阻止病毒感染過程的已獲批上市的藥物，研究人員發現巴瑞替尼可能具有降低病毒感染肺細胞的能力，或可用於治療2019冠狀病毒病。
簡單來說，研究者根據sars-cov-2能夠結合人體細胞表面的血管緊張素轉化酶2（angiotensin-converting enzyme 2,ace2）這一特點使用了如下圖的知識圖譜，做出一條病毒感染路徑，從而發現其中的關鍵靶點，找出針對這些靶點的藥物，發現具有阻斷病毒的感染進程這一潛在能力的藥物。
https://pic.baikemy.com/obj/project-l-cdn/apgc/notice/2020-02-13/25dd8723-0680-4a2c-a59d-6651227e8cf2.png "image"
sars-cov-2病毒知識圖譜。
您可能會問為什麼要通過這種方式尋找藥物呢？不是對症治療，不是針對消滅病原體，而是找阻斷它感染過程的藥物？從原理上來說，大多數病毒能夠通過受體介導的內吞作用進入細胞。sars-cov-2用於感染肺細胞的受體可能是ace2，它是腎臟、血管、心臟，尤其是肺部at2肺泡上皮細胞（alveolar epithelial typeⅡ cell，at2）的細胞表面蛋白，特別容易受到病毒感染。因此阻斷「受體介導的內吞」這一過程也許就可以阻止病毒進入細胞，抑制病毒感染進程。與ap2相關的蛋白激酶1（ap2-associated kinase 1，aak1）能夠調節這一內吞作用。阻斷aak1，可能阻斷病毒向體細胞的傳遞進程，以及病毒顆粒在體細胞內的組裝過程。
在知識圖譜的378種aak1抑制劑中，已有47種獲批上市，並且有6種藥物具有高親和力的抑制性。這些藥物中有很多是抗腫瘤藥物，比如舒尼替尼（sunitinib）和厄洛替尼（erlotinib）。這兩種藥物都是通過抑制aak1來抑制細胞病毒感染。但是這些藥物有嚴重的副作用，根據研究數據顯示需要大劑量給藥才對aak1抑制有效。所以研究人員認為用這些藥物治療2019冠狀病毒病患者是不安全的。
相比之下，同屬於上述篩選出來的6種aak1抑制劑之一的作為janus激酶（jak）抑制劑的巴瑞替尼對aak1有高親和性，還可與細胞周期蛋白g相關的激酶（內吞作用的另一種調節因子）結合。因為服用巴瑞替尼治療時（每天一次2mg或4mg），巴瑞替尼的血漿濃度足以抑制aak1，所以研究人員建議可以選擇巴瑞替尼在合適的2019冠狀病毒病患者中進行臨床試驗。
需要注意的是，巴瑞替尼有加重感染的風險，可導致患者住院或死亡，患者結核病和細菌、侵入性真菌、病毒以及其他機會性感染風險增加，在我國被批准的適應證為對甲氨蝶呤響應不足的中重度類風濕關節炎。而且，此藥可用於2019冠狀病毒病治療僅停留於分析層面，通過ai和機器學習的方法預測巴瑞替尼治療2019冠狀病毒病的效果。其安全性、有效性還是需要進一步嚴格的臨床試驗加以驗證。我們應以科學、理性、審慎的態度去看待2019冠狀病毒病有關的藥物研發。
巴瑞替尼是由禮來製藥公司和因賽特醫療（incyte corpration）共同開發的用於治療類風濕性關節炎的藥物。2017年在歐洲獲批，2018年獲fda批准用於治療對一種或多種tnf拮抗劑療法反應不足的中度至重度活動性類風濕關節炎的成年患者。2019年6月，我國藥品監督管理局（nmpa）批准在國內上市，商品名為「艾樂明」
[1] richardson p,griffin i,tucker c,et al.baricitinib as potential treatment for 2019-ncov acute respiratory disease[j].lancet,2020,pii:s0140-6736(20)30304-4.[epub ahead of print]。